Як ми дихаємо на рівні клітин і генів? За що дали Нобелівську премію з медицини 2019

Пояснюємо, що відкрили перші нобелівські лауреати цього року і чому їх так важливі відкриття

Як ми дихаємо на рівні клітин і генів? За що дали Нобелівську премію з медицини 2019
Грегг Семенза, Пітер Реткліфф і Вільям Кейлін-молодший скріншот відео

Пояснюємо, що відкрили перші нобелівські лауреати цього року і чому їх так важливі відкриття

Вранці 7 жовтня стали відомі імена перших нобелівських лауреатів 2019 року. За традицією, Нобелівський тиждень починається з представлення володарів нагороди в області фізіології та медицини. Цього разу премію в рівних частинах розділили американські дослідники Вільям Кейлін-молодший і Грегг Семенза, а також британець Пітер Реткліфф, які відкрили механізми, за допомогою яких живі клітини вимірюють рівень кисню, що надходить, і пристосовуються до нього. Наводимо пояснення Нобелівського комітету про те, які саме відкриття зробили ці вчені, і чому вони так важливі.  

Всім тваринам потрібен кисень, щоби на клітинному рівні перетворювати їжу на корисну енергію. Життєва важливість кисню була зрозуміла століттями, але як саме клітини пристосовуються до зміни його рівня, довго залишалося загадкою. Цьогорічні нобелівські лауреати відкрили, яким чином клітини можуть відчувати і адаптуватися до мінливої доступності кисню. Вони визначили молекулярні механизми, які регулюють активність генів у відповідь на коливання концентрації кисню.

Роботи нобелівських лауреатів-2019 розкрили секрети одного з найбільш важливих адаптаційних життєвих процесів. Вони заклали основу для нашого розуміння того, як рівень кисню впливає на клітинний метаболізм і фізіологічні функції. Їхні відкриття також проклали шлях до багатообіцяючим нових стратегій боротьби з анемією, раком та багатьма іншими захворюваннями.

В центрі уваги кисень

Кисень, хімічна формула якого O2, становить приблизно 20% земної атмосфери. Цей газ критично важливий для існування життя. У багатьох складних живих організмах його використовують клітинні органели мітохондрії, які присутні практично у всіх тваринних клітинах, щоби перетворити їжу на енергію. Отто Варбург, лауреат Нобелівської премії з фізіології та медицини 1931 року, показав, що це перетворення є ферментативним процесом.

В ході еволюції виникли механізми, які забезпечують і регулюють достатнє постачання кисню до клітин і тканин. Наприклад, розвинулися каротидні тільця – рецептори, розташовані біля місця розгалуження сонної артерії. Вони містять спеціальні клітини, які постійно вимірюють рівень кисню в крові. У 1938 році бельгійський вчений Корней Гейманс отримав Нобелівську премію за те, що показав, як робота цих тілець через прямий зв'язок з мозком контролює частоту нашого дихання.

Фактори, індуковані гіпоксією (HIF) вступають в гру

На додачу до механізму, який дозволяє швидко пристосовуватися до низького рівня кисню (так званої гіпоксії), існують ще й інші фундаментальні адаптації. Так ключовою фізіологічною відповіддю на гіпоксію є підвищення рівня гормону еритропоетину, який призводить до підвищеного вироблення червоних кров'яних тілець, котрі переносять кисень (цей процес називається еритропоез). Важливість гормонального контролю над эритропоезом була відома ще на початку 20 століття, але як саме цей процес контролювався киснем залишалося загадкою.

Педіатр і генетик, професор університету Джонса Хопкінса (США) Грегг Семенза вивчав ген, що відповідає за вироблення еритропоетину (EPO-ген), і те, як сам цей процес регулюється зміною рівня кисню. Використовуючи генетично модифікованих мишей, він виявив особливі сегменти ДНК, які розташовані поруч з EPO-геном, які відповідають за реакцію організму на гіпоксію. Його закордонний колега, сер Пітер Реткліфф, професор Оксфорда (Великобританія) також вивчав кисень-залежну регуляцію EPO-гена, і обидві їхні дослідницькі групи встановили, що механізм сприйняття кисню присутній практично у всіх тканинах, а не тільки у клітинах нирок, де зазвичай безпосередньо виробляється еритропоетин. Це були важливі відкриття, які показують, що механізм був повсюдним і функціональним у безлічі різних типів клітин.

Семенза хотів піти далі – він бажав встановити клітинні компоненти, які беруть участь у цій відповіді. В культивованих клітинах печінки він виявив білковий комплекс, який зв'язується з ідентифікованим сегментом ДНК киснево-залежним чином. Він назвав цей комплекс фактором, індукованим гіпоксією (HIF). В цьому разі під фактором розуміються особливі види білків, які контролюють перенесення генетичної інформації. А конкретно – фактори, робота яких безпосередньо залежить від рівня кисню. Почалася інтенсивна робота із виділення комплексу HIF і у 1995 році Семенза зміг опублікувати деякі свої ключові результати, наприклад, про виявлення генів, що кодують HIF. Як виявилося, HIF складається з двох різних ДНК-зв'язуючих білків, так званих факторів транскрипції, які отримали назви HIF-1α і ARNT. Тепер дослідники могли почати вирішувати головоломку, яка дозволила би їм зрозуміти, які додаткові компоненти були залучені до процесу і як працює весь механізм.

Несподіваний партнер: хвороба Гіппеля-Ліндау

Як відбувається робота факторів, індукованих гіпоксією? Коли рівень кисню високий, у клітинах міститься дуже невелика кількість HIF-1α. Однак, коли він низький, зміст HIF-1α починає підвищуватися, так що він може зв'язуватися і, таким чином, регулювати EPO-ген, а також інші гени з HIF-зв'язуючими сегментами ДНК. Кілька дослідницьких груп показали, що HIF-1α, який зазвичай швидко розпадається, в умовах гіпоксії захищений від розпаду. При нормальному рівні кисню, білковий комплекс, який називається протеасома, руйнує HIF-1α. До речі, за дослідження механізму дії протеасом в 2004 році Агарон Чехановер, Аврам Гершко та Ірвін Роуз отримали Нобелівську премію з хімії. Відповідно до їхнього відкриття, у нормальних умовах до білка HIF-1α приєднується маленький пептид убіквітин, а він, у свою чергу, служить мішенню для протеасоми, яка доводить процес розпаду до кінця. Але як убіквітин приєднується до HIF-1α в залежності від рівня кисню залишалось загадкою для дослідників, котру дуже важливо було розв'язати.

Відповідь прийшла, звідки не чекали. У той самий час, коли Семенза і Реткліфф вивчали регуляцію EPO-гена, онколог Вільям Кейлін-молодший з Гарварду (США) займався дослідженням спадкового синдрому – хвороби Гіппеля-Ліндау (VHL-хвороба). Цей синдром значно підвищує ризик деяких видів раку в сім'ях зі спадковими мутаціями VHL-гена. Кейлін встановив, що VHL-ген кодує білок, який запобігає виникненню раку. Вчений також показав, що ракові клітини, позбавлені функціонального VHL-гена демонструють аномально високий рівень генів, регульованих гіпоксією. Втім, коли VHL-ген знову вводився у ракові клітини, цей рівень відновлювався до нормального. Це була важлива зачіпка, яка показала, що VHL якимось чином бере участь у контролі реакції клітини на гіпоксію. Додаткові відомості принесли кілька дослідницьких груп, виявили, що VHL є частиною того самого шуканого комплексу, який маркує білки убіквітином. Тобто, "показує" протеасомі, що саме їй необхідно зруйнувати. Реткліфф з колегами потім прийшов до важливого висновку: продемонстрував, що VHL може фізично взаємодіяти з HIF-1α та необхідний для руйнування цього фактора за нормальних рівнів кисню. Це остаточно зв'язало VHL з HIF-1α.

Twitter Нобелівського комітету

Рисунок 1.

(1) За низького рівня кисню (гіпоксія – біла стрілка) HIF-1α захищений від розпаду і накопичується в ядрі, де він з'єднується з ARNT і зв'язується з особливими послідовностями ДНК у генах, регульованих гіпоксією.

(2) За нормального рівня кисню (нормоксія – червона стрілка) HIF-1α швидко розпадається за допомогою протеасоми.

(3) Кисень регулює процес розпаду за допомогою додаткових гідроксильних груп (OH), що приєднуються до HIF-1α – це називається пролилгидроксилирование.

(4) Після цього білок VHL може розпізнати HIF-1α і утворити з нею комплекс, що веде до розпаду кислородозависимым способом.

Кисень визначає баланс

Багато фрагментів мозаїки встали на свої місця, але все ще не вистачало розуміння того, як рівень кисню регулює взаємодію між VHL і HIF-1α. Зусилля вчених тепер направили на дослідження конкретної ділянки білка HIF-1α, який був важливий для VHL-залежного розпаду. І Кейлін, і Реткліфф підозрювали, що ключ до кисневої чутливості знаходиться десь у цьому домені білка. У 2001 році вони обидва одночасно опублікували статті, в яких показали, що за нормальних рівнів кисню гідроксильні групи (OH) додаються у двох конкретних точках на HIF-1α (рисунок 1). Ця модифікація білка, звана пролілгідроксилюванням, дозволяє VHL розпізнавати і зв'язуватися з HIF-1α і таким чином, пояснює, як нормальний рівень кисню контролює швидкий розпад HIF-1α зв допомогою чутливих до кисню ферментів (так званих пролілгідроксилаз). Подальші дослідження Реткліффа та інших вчених виявили необхідні пролілгідроксилази. Також було показано, що функція активації гена HIF-1α регулюється киснево гідроксилюванням. Таким чином, Нобелівські лауреати 2019 року з'ясували механізм визначення рівня кисню і показали, як він працює.

Простими словами: кисень формує фізіологію і патологію

Завдяки новаторським дослідженням Кейліна, Реткліффа і Семензи, ми знаємо набагато більше про те, як зміна рівня кисню регулює фундаментальні фізіологічні процеси в організмі. Чутливість до кисню дозволяє клітинам адаптувати свій метаболізм і до зниження його рівня. Це постійно відбувається, наприклад, у м'язах під час інтенсивних тренувань. Інші приклади адаптивних процесів, контрольованих чутливістю до кисню, включають утворення нових кровоносних судин і вироблення еритроцитів. Наша імунна система і багато інших фізіологічних функції також налаштовуються за допомогою механізмів чутливості до рівня кисню. Він, як виявилося, серйозно впливає і на внутрішньоутробний період – з його допомогою контролюється нормальне формування кровоносних судин плода і розвиток плаценти.

Чутливість до рівня кисню є ключовим фактором для безлічі захворювань. Наприклад, пацієнти з хронічною нирковою недостатністю часто страждають на важку анемію через зниження вироблення еритропоетину. Цей гормон, як ми пам'ятаємо, виділяється клітинами нирок і необхідний для контролю утворення червоних кров'яних тілець – еритроцитів. Крім того, механізми, регульовані за допомогою кисню, відіграють важливу роль у розвитку ракових пухлин. Саме ці механізми дозволяють злоякісним утворенням вирощувати необхідні їм кровоносні судини і змінювати метаболізм для ефективного розмноження ракових клітин. Академічні лабораторії і фармацевтичні компанії, спираючись на ці дані, ведуть активну розробку ліків, що можуть впливати на різні хворобливі стани, активуючи або блокуючи механізми чутливості до кисню.

відео по темі

Новини за темою

Новини за темою

Новини партнерів

Loading...

Віджет партнерів

d="M296.296,512H200.36V256h-64v-88.225l64-0.029l-0.104-51.976C200.256,43.794,219.773,0,304.556,0h70.588v88.242h-44.115 c-33.016,0-34.604,12.328-34.604,35.342l-0.131,44.162h79.346l-9.354,88.225L296.36,256L296.296,512z"/>